蛋白酪氨酸磷酸酶1B(PTP1B)小分子抑制劑的發現及研究.pdf

1、蛋白酪氨酸磷酸酶1B(protein tyrosine phosphatase，PTP1B)是蛋白酪氨酸磷酸酶(protein tyrosine phosphatases，PTPs)家族中的一個經典的非受體型酪氨酸磷酸酶，在胰島素信號通路中起著重要的負調控作用，是目前公認的一個新穎的糖尿病和肥胖癥治療靶點。尋找PTP1B的高活性抑制劑對糖尿病和肥胖癥治療有著重要的應用前景。
　　 本文建立了PTP1B的高通量篩選模型，對國家化合

2、物庫進行高通量篩選，發現了一系列PTP1B抑制劑。而熊果酸作為高通量篩選得到Hits之一，是一種來自傳統中草藥山茱萸果實中的天然產物。通過以熊果酸為母核進行結構改造，并總結構效關系，得到了一個活性比熊果酸提高近十倍的衍生物UA0713。通過研究UA0713對PTP1B的抑制劑類型，發現UA0173是一種競爭型的PTP1B抑制劑，其Ki值為283 nM。并檢測了熊果酸及其衍生物UA0713在其它糖尿病相關PTPs上的選擇性，發現這兩個化合

3、物能選擇性的抑制非受體型的PTPs，包括T細胞蛋白酪氨酸磷酸酶(T-cell protein tyrosine phosphatase，TCPTP)和含有SH2結構域的蛋白酪氨酸磷酸酶2(SH-2 domain containing tyrosine phosphase，SHP2)，而對受體型的PTPs并沒有明顯抑制活性，包括白細胞共同抗原相關磷酸酶(leukocyte antigen related tyrosine phosphat

4、ase，LAR)、蛋白酪氨酸磷酸酶(protein tyrosine phasphataseα，PTPα)和蛋白酪氨酸磷酸酶(protein tyrosinephasphataseε，PTPε)。
　　 另外，在高表達人胰島素受體的中國倉鼠卵巢細胞(CHO/hIR)和大鼠L6骨骼肌細胞(L6 myotube)上，對UA0713的生物活性進行了細胞水平的評價。發現UA0713能提高CHO/hIR細胞中的胰島素受體磷酸化水平，和大鼠